Aspergillus türü küfleri çevrede yaygın olarak bulunur. Alerjik bronkopulmoner aspergillozis (ABPA) astımlı ve kistik fibrozisli hastalarda bronşial mukusta kolonize olan Aspegillozis fumigatus antijenlerine karşı oluşan akciğerlere lokalize aşırı duyarlılık reaksiyonudur.

 
Aspergillus  nedir?
Aspergillus türü küfleri çevrede yaygın olarak bulunur. Çürümüş organik maddeler, saman, toz, yiyeceklerde ve suda bulunmaktadır. Çevrede 200 çeşit aspergillus türü bulunur. İnsanlarda hastalık yapan baslica aspergillus türleri;
 
-Aspergillus fumigatus,
-Aspergillus flavus
-Aspergillus nigerdir.
 
Daha nadir hastalık yapan türler ise Aspergillus terreus, aspergillus clavutus, aspergillus niveus ve Aspergillus nidulanstır. Aspergillus türü mantarlar insanların solunum yollarına girerek hastalık yapar. Yaptıkları başlıca hastalıklar şunlardır;

1.İnvazif Aspergillozis
2.Aspergilloma
3.IgE aracılı Alerjik Rinit ve Astım
4.Hipersensivite pnömonisi
5.Kronik nekrotizan pnömoni
6.Alerjik bronkopulmoner aspergillozis
 
Alerjik bronkopulmoner aspergillozis (ABPA) astımlı ve kistik fibrozisli hastalarda bronşial mukusta kolonize olan Aspegillozis fumigatus antijenlerine karşı oluşan akciğerlere lokalize aşırı duyarlılık reaksiyonudur.
 
Kronik astımlı hastaların %2 ile 28’inde, kistik fibrozisli hastaların %2-15’inde görülmektedir.
 
Aspergillus akciğerlerde nasıl hasar oluşturur?
Aspergillus fumigatus kendisi doğrudan akciğerde parankim hasar yapmaz. Bronşlardaki balgamda yerleşen Aspergillus fumigatusun 15-20 çeşit antijenlerine karşı gelişen hipersensivite reaksiyonudur. Hem hücresel hem humaral immune cevap sonucu olur. Ig E aracılı (Tip 1) ve Ig G aracılı (tip3) aşırı duyarlılık reaksiyonu vardır.
 
Balgamda eozinofillerden salınan major basic protein gibi hasarlandırıcı proteinler doku hasarı ve bronkokonstruksiyon yapar. Mukosilier klirens bozulur.
 
Alerjik bronkopulmoner aspergillus tanısı nasıl konulur?
ABPA tanısı için Rosenberg kriterleri

  1. Astım veya kisitik fibrosis
  2. Periferik kanda eozinofili
  3. Aspergillus fumigatus deri testi pozitifliği
  4. Aspergillus fumigatus presipitan antikor pozitifliği
  5. Serum total IgE 1000 üstünde olması
  6. Xray de geçici ve kalıcı infiltrasyonlar
  7. Santral bronşektazi
  8. Aspergillus fumigatus spesifik IgE ve IgG antikor pozitifliği

 
ABPA tanısı için serum total IgE ve Aspergillus fumigatus IgE/IgG en duyarlı ve özgün testlerdir.
 
Kanda eozinofili ve Aspergillus fumigatus pozitifliği ABPA olmadan astımlı hastaların %25 inde saptanmaktadır.  Ancak zamanla bu kriterlerin bazılarının tanısal destekleyici özellikte oldukları ve tanı kriterlerinin hepsinin sağlanmasının beklenmesinin ABPA tanısı koymakta gecikmelere yol açtığı gösterilmiştir. 
 
Aspergillus fumigatus presipitan antikor pozitifliği sağlık kişilerde %10 vardır.
Santral bronşektazi ABPA in geç bulgusudur, erken dönemde tanı koymak için şart değildir.
 
ABPA tanısının gecikmeden konulması ve erken dönemde tedaviye başlanması akciğer hasarının ilerlemesini engelleyecektir.
 
Bu nedenle Greenberger ve arkadaşları hastaları 2 gruba ayırmıştır.
1. Seropoziitif ABPA
2. Santral bronşektazinin eşlik ettiği ABPA
 
Santral bronşektazinin ABPA nın geç dönem bulgusu olduğu erken dönemde tanı koymak için şart olmadığı düşünülmektedir. Seropozitif ABPA tanısı için en az gerekli olan şartları içerir. Astım veya kistik fibrosis tanılı hastada;
-Serum total IgE yüksekliği,
-Aspergillus fumigatus deri testi pozitifliği
-Serumda Aspergillus fumigatus IgE ve/veya IgG varlığı
 
Günümüzde ABPA tanısı için gerekli şartlar modifiye edilmiş ve merkezden merkeze ufak farklılıklar gösterebilir. Mayo Clinic’te basit bir algoritma basit ve tanısaldır.
Vlahakis ve arkadaşları kistik fibrosis ya da astımlı hastalarda;
-Röntgen veya HRCT de santral bronşektazi ve/veya tekrarlayan düzelmeyen infiltrasyon saptanması,
-Aspergillus fumigatus deri testi pozitifliği,
-Balgam kültüründe Aspergillus fumigatus üremesi
-Periferik kanda ml’de 1000 üzerinde eozinofili olması
-Altta yatan hastalık için verilen tedavilere yanıtsızlık olması
durumlarından birinin olması ABPA tanısı için uyarıcı olmalıdır. Bu hastalarda tanı için Aspergillus fumigatus IgE ya da IgG bakılmalıdır. Bu testlerin de pozitif olması tanı koydurur. Negatif olması ayırt ettirir ancak klinik olan hastalar remisyonda olabileceği için serolojik ve klinik olarak yakından izlenmelidir. Testler kısa sure aralıklarla tekrar edilmelidir. Bu özgün test sonuçları sistemik kortikosteroid kullanımı ve hastalık evresinden etkilenebilir.

Mayo klinikte ABPA algoritması
Astım veya Kistik fibrozisli hastadada aşağıdakilerden birinin varlığında ABPA’dan şüphelenilir
-Akciğer grafisi veya tomografisinde tekrarlayıcı, iyileşmeyen infiltrasyonlar ve/veya santral bronşektazi
-Altta yatan hastalığa dair yapılan tedavilere yanıtsızlık
-Aspergillus fumigatus deri testi pozitifliği
-Balgam kültüründe Aspergillus flavus üremesi
-Periferial eozinofili (1000/ml üstünde)
Alerjik Bronkopulmoner Aspergillozis için özgün testler yap
-Total serum IgE 1000 ng/ml üstünde olması
-Aspergillus fumigatus spesifik IgE ya da IgG pozitif olması
 

  1. İkisi de pozitifse ABPA var
  2. Bir test pozitifse ABPA şüpheli
  3. İkisi de negative ABPA yok

Alerjik Bronkopulmoner Aspergillozis Hastalık Gidişi
Tanı koyduktan sonra tedaviye yardımcı olmak için hastalık 5 evrede değerlendirilir. Evreden evreye geçmek sırayla olmayabilir.
 
Evre 1 (Akut evre): Hasta klinik radyolojik ve serolojik olarak ABPA nın tüm özellikleirni göstermektedir. Oral kortikosteroid tedavisine iyi yanıt verir, düzelme 6 ay devam ederse remisyon kabul edilir.
Evre 2 (Remisyon): Bazı hastalar kendiliğinden remisyona girebilirler. Bu evrede klinik ve radyolojik düzelmeler vardır. Total IgE üçte bir oranında düşüştür. Aspergillus fumigatus spesifik IgE hafifi yüksek kalabilir. Hastalık bu evrede kalabilir veya hastalık nüks edebilir.
Evre 3 (Rölaps): Evre 1’in bütün özelliklerini taşır, takipte bir hastaya serum IgE düzeyinin iki katından fazla yükseldiği ve akciğer grafisinde yeni infiltrasyon belirir
Evre 4 (Steroid bağımlı evre): Hasta uzun sureli yüksek doz steroid tedavisi almaktadır, steroid dozu azaltılıp kesilmeye kalkışılırsa rölaps olur
Evre 5 (Son dönem akciğer hastalığı): Yaygın bronşektazi, fibrosis, kor pulmonele gelişmiştir. Serum total IgE düzeyi normal ya da yüksek olabilir.
 
Klinik özellikler
Hastalık kistik fibrosis veya astımlı hastalarda görülür. Bir yaştan küçük bebekler dahil her yaşta çıkabilse de sıklıkla 33-50 yaşlarındaki hastalarda saptanır.
 
ABPA belirtileri
Ateş, halsizlik, iştahsızlık, nefes darlığı gibi basit belirtiler görülebildiği gibi akciğer grafisinde inatçı infiltrasyonların görüldüğü ciddi belirtiler de görülebilir. Hastaların çoğunda kirli yeşil renkte partiküllü balgam çıkarma öyküsü vardır. Hastalığın muayane bugularında balgama bağlı akciğerde raller, solunum seslerinin azalması,, çomak parmak görülebilir.
 
Ayırıcı tanı
ABPA ayırıcı tanısında bronşektazı ve eozinofili ile giden hastalıklar düşünülmelidir
 
Bronşektazi ile giden hastalıklar
-Astım
-Kistik fibrosis
-Postenfeksiyoz bronşektazi
-Primer siliyer disknezi
-Mounier-Kuhn sendromu
-Kollejen doku hastalıkları
 
Eozinofiliyle giden hastalıklar
-Astım
-Alerjik rinit
-Eozinofilik pnömoni
-İlaç hipersensivitesi
-Kollejen doku hastalıkları
-Churg-Strauss vasküliti
-Malignansi
-Granülamatoz akciğer hastalığı
-Parazitik hastalıklar
 
 
Alerjik Bronkopulmoner Aspergillozis Radyolojik Bulgular
Genellikle akciğer grafisi semptomlarla uyum içindedir. Akciğer grafisi normal olması ABPA tanısını ekarte ettirmez.
-Akciğer grafisinde tek taraflı ya da her iki akciğerde konsalidasyon alanları, infiltrasyon
-Hiler lenfadenopati
-Atelektazi
-Parankimal fibrosis
-Hava kistleri
 
İnfiltrasyonlar kendiliğinden veya steroid tedavisi ile düzelebilir.
Akciğer tomografisinde santral (proksimal, büyük bronşları tutan) bronşektazi ABPA için spesifik bir bulgudur. İleri dönem astım hastalarında da santral bronşşektazi gelişebilir.
 
Kistik fibrozise bağlı gelişen bronşektazi ise yaygındır, hem proksimal hem de distal bronşlar etkilenir ve sıklıkla üst loblar tutulur.
 
Alerjik Bronkopulmoner Aspergillozis Tedavisi
Tedavi önemlidir. Çünkü;
-ABPA tanısı erken döenmde konulmazsa son dönem akciğer hastalığına ilerler. Solunum yetmezliği ve ölüm gelişir, erken tanı ve tedavi hastalığın ilerlemesini engeller.
-ABPA hafif astımlı pek çok hastayı steroid bağımlı astım haline dönüştürür.
-Kistik fibrozisli hstanın prognoozunu kötüleştirir
 
tedavide temel hedefler inflamasyonun baskılanması ve fungal kolonizasyondan kaynaklanan antijenik yükün ortadan kaldırılmasıdır.
 
Alerjik Bronkopulmoner Aspergillozis Kortikosteroid tedavisi
İnhale steroidlerin akciğer zedelenmesinin ilerlemesini önlemede yararı olmadığı gösterilmiştir.
Prednizolon günde 0.5-0.75 mg/kg 2-4 hafta boyunca oral yolla verilir. Bu tedavi ile;
-Semptomlar düzelir
-Pulmoner infiltrasyon düzelir
-Eozinofili düzelir
-Total IgE en az üçte bir azalması (Tamammen normale düşmesini bekleme)
 
Bu şartlar sağlanınca 3 ay boyunca prednizolon tedavisi aynı dozda günaşırı kullanılır.  
Daha sonra 1-2 ayda azaltılarak kesilir.
Remisyon sonrası ayda bir kontrol edilir.
Rölaps olursa prednozolon tekrar başlanır
Evre 4 ise 10-40mg/gün dozlarında uzun sure tedavi edilebilir.
 
1 aydan uzun sure 20 mg/gün ve üzerinde prednizolon tedavisi alan hastalara
-Pneumocystis carinii proflaksisi için TMP-SMX verilmelidir
3 aydan uzun süren prednizolon tedavisi alacak hastalarda kemik mineral dansitesine bakılır ve kalsiyum/vitamin D tedavisi başlanmalıdır.
Kisitk fibrozisili hastalar diyabete yatkındır ve steroid alanlarda kan şekeri ölçümler yapılır.
Fizik tedavi ile balgam atılımı sağlanmalıdır.
 
Alerjik Bronkopulmoner Aspergillozis Itrakonazol Tedavisi
İtrakanozol yan etkisi en az olan ABPA tedavisinde etkinliği en iyi antifungal ilaçtır
Tedavi süresi 1-60 ay arasında sürmektedir.
İtrakonozol Tedavi Yapılan hastalarda
    -Prednizolon tedavisinin tek başına yetersiz olduğu hastalarda (Evre 4) ya da prednizolon kullanılamayan hastalarda,
    -200-400 mg/gün, 4-6 ay boyunca kullanılması,
    -Ölçülebiliyorsa serum düzeyinin 2 mg/mL nin üzerinde tutulması,
    -Klinik bulgular, semptomlar, grafi bulguları, solunum fonksiyon testleri, total serum IgE düzeylerinin izlenmesi,
    -Altı ayın sonunda dozun giderek azaltılıp kesilmesi,
    -Yan etkilerin ve ilaç etkileşimlerinin izlenmesi önerilmektedir.
Kistik Fibrozis ve Alerjik Bronkopulmoner Aspergillozis
Kistik fibrozisli hastaların koyu bronşiyal mukusları inhale edilen Aspergilus fumigatus sporarı bronşlarda kolay kolonize olur. Kistik fibrozislerin çoğunda kolanizasyon vardır ancak çok az hastada ABPA vardır.
Kistik Fibroziste Alerjik bronkopulmoner aspergillozis tanısı için Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis kriterleri;
İki kriter sağlanması
-Aspergillus fumigatus deri testi pozitif
-Aspergillus fumigatus presipitan antikor pozitif
-Total serum IgE 1000 IU/ml üstünde olması
 
ve en az iki kriterin daha sağlanması;
-Bronkokonstruksiyon
-Serum eozinofili (1000 üstünde)
-Akciğer grafisinde pulmoner infiltrasyon öyküsü
-Aspergillus fumigatus spesifik IgE/IgG yüksekliği
-Balgam kültüründe Aspergillus fumigatus üremesi yada görülmesi
-Steroid tedavisine yanıt

 517