Hiper IgE sendromu Job sendromu olarak da bilinir. Hiper IgE sendromu bariz IgE yüksekliği, tekrarlayan stafilokok cilt abseleri, egzama ve akciğer enfeksiyonu ile seyreden immune yetmezliktir.

Hiper IgE sendromu nedir?

Hiper IgE sendromu Job sendromu olarak da bilinir. Hiper IgE sendromu
-Bariz IgE yüksekliği,
-Tekrarlayan stafilokok cilt abseleri,
-Egzama ve akciğer enfeksiyonu
ile seyreden immune yetmezliktir.
 
Otozomal resesif ve otozomal dominant formları vardır. Otozomal dominant (OD) Hiper IgE sendromluların (HİES) çoğunda STAT3’de (Signal transducer and activator of transcription 3) mutasyon mevcuttur. Otozomal resesif HIES’de DOCK8 (Dedicator of cytokines 8) mutasyonu mevcuttur. OD HIES’de belirgin diş, iskelet ve yumuşak doku anormallikleri vardır. Bu anormallikler OR HIES’de görülmez.
 
Bu sendrom olduça nadir olup literatürde yaklaşık 200 hasta bildirilmiştir. Cinsiyet farkı yoktur. 
 
OD HİES daha sık görülür ve kliniği daha iyi tanımlanmıştır.
 
Otozamal dominant Hiper IgE Sendromu
Klinik bulgular
OD HİES immünolojik fonksiyon, yumuşak doku ve iskelet sistemi, diş gelişimi ve vasküleriteyi etkileyen multisistem hastalığıdır.
 
Tablo 1. Otozamal dominant HİES hastalarında klinik Bulgular
 
İmmünolojik ve Enfeksiyon Komplikasyonları %
Orta-ciddi egzama 100
Serum IgE değeri 2000 üstünde olması 96
Eozinofili (2 Sd dan daha yüksek) 93
Akciğer filmiyle kanıtlanmış tekrarlayan pnömoni 85
Tekrarlayan cilt abseleri 85
Yılda 3 defadan fazla tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonları 80
Mukokutonoz candida 80
Pnömotoseller 75
Yenidoğan döneminde rash 75
Diğer ciddi enfeksiyonlar 50
Lenfoma ve diğer kanserler 3
İmmünolojik olmayan komplikasyonlar  
Karakteristik yüz 80
Diş sorunları 70
Eklemlerde hiperekstansibilite 70
Yaş ve ırka göre nazal genişliği 1SD dan daha geniş olması 65
Skolyoz 60
Küçük travmalarla tekrarlayan kırıklar 55
Yüksek damak 50
Konjenital iskelet anormallikleri 10
Beyim MR’ında fokal hiperintensiteler 80
Chairi 1 malformasyonu 40
Korener vasküler anormallikler 60
 
İmmünolojik ve Enfeksiyon Bulguları
Çok sıklıkla bulunan immünolojik anormallikler egzamatöz rash, cilt absesi, akciğer enfeksiyonu, bariz serum IgE artışı, mukokutonöz candida ve eozinofilidir.
 
Rash: Genellikle hayatın ilk birkaç haftasında görülür. Tipik olarak yüz ve kafa derisinde egzamatöz lezyon veya pustule şeklinde görülür ve histolojik olarak eozinofiller tespit edilir. Rash egzamotoz dermatite ilerleyebilir veya gerileyebilir. Normal egzamaya benzer ve stafilokok aerius ile enfeksiyon ile komplike olabilir ve antistaf tedavi ile düzelebilir.
 
Çıban ve fronkül OD HIES’de çok sıklıkla görülen bir bulgudur.
 
Tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyon OD HIES’nun önemli bir bulgusudur. Çoğu hastada en az bir kez pnömoni görülür ve hastaların yarısında 3 veya daha fazla pnömoni epizodu görülür. En sık neden olan organizmalar S. aerius olmakla birlikte daha az sıklıkta Streptokokus pnömoni ve Hemofilus influanzadır. Hastaların %75’inde bronşektazi ve pnömotosel gelişir. Akciğer parankiminde hasar gelişenlerde kistik fibroz gibi psodomonas aeriogonoza ve non tüberküloz mykobakterial enfeksiyon görülebilir. Pnömonositis jiroveci enfeksiyonu da rapor edilmiştir.
 
OD HİESlu hastalar fungal enfeksiyon hassasiyeti artmıştır ve %80’e kadar kronik mukokutonoz candida ile etkilenir. Daha az sıklıkta kriptokok ve histoplasma görülür.
 
Non-immunolojik Bulgular
OD HİES da karakteristik yüz bulguları geç çocukluk veya adelosan dönemde gelişmeye başlar. Geç adelosan dönemde bulgular oturur. Belirgin alın ve çene,  burun kökü geniş, göz aralığı artmış, kaba cilt ve yüksek kemerli damak vardır. Kranistenoz ve Chairi I malformasyonu rapor edilmiştir. Çoğu asemptomatiktir ve genellikle cerrahi işlem gerektirmez.
 
OD HİES da bulunan kas iskelet sistemi anomalisi, hafifi travma kırıkları içerir, osteopenia, skolyoz ve eklem hiperekstansibilitesi içerir. Hafifi kemik kırıkları gelişen OD HİES lu hastaların yaklaşık yarısında uzun kemiklerinde veya kaburga kırıkları olur. Osteopenili birçok hasta vardır ancak fraktür ve osteopenia arasında kuvvetli bir ilişki yoktur. Hastaların %60 ında skolyoz vardır. Hastaların %68 inde eklem hiperekstansibilitesi vardır.
 
Diş anormallikleri HİES lu hastaların yaklaşık %70 inde süt dişlerinin dökülmesinde gecikme olur. Bu gecikmenin nedeni diş köklerinde emilim bozukluğu olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Süt dişleri dökümeyince kalıcı dişlerin çıkması zorlaşır ve genelde süt dişlerin cerrahi çıkarılması gerekşr. Yüksek kemerli damak, damakta fissurlar, dilde oluklar, yanak mukazasında çatlaklar mevcuttur.
 
Son yıllarda vasküler anormallikler bildirilmiştir. Orta boy arterlerde anavrizma tespit edilmiştir. Miyokard enferktüsü ile sonuçlanan korener arter anavrizması olabilir. Hipertansiyon insidansı yüksektir. Serabral arter anevrizması rapor edilmiştir.
 
Malign hastalık insidensi yüksektir özellikle non hodgin lenfoma. Diğer malign hastalıklar Hodgin lenfoma, vulva Ca, kösemi
 
Otoimmun hastalıklar SLE, vaskülit, dermatomiyozit ve memebranoproliferatif glomerolonefrit bildirilmiş ancak nadirdir.
 
Laboratuvar bulguları
Bariz IgE artışı vardır. Tanısal sınır IgE için 2000 IU üstüüdür. Bunun yanında IgE doğum sonrası artmaya başlar, 2000 üstüne küçük çocuklarda ulaşmamış olabilir. Ayrıca IgE seviyesi normale gelebilir veya azalabilir. Yaşa gore değerlendirmek gerekir. Artmış anti S aerius ve Candida albicans IgE vardır. Fakat hastalık ciddiyeti ile iişkisi belli değildir.
Eozinofili hastaların %90 nında mevcuttur. IgE seviyesi ile korele değildir. Lökosit genelde normaldir. Bazen lökopeni veya nötropeni rapor edilmiştir. CD45RO azalmış seviyesi hafıza T hücreleri ve CD27 hafıza B hücrelerinde azalma bildirilmiştir.  
 
Genetik
Birçok sporadik vaka bildirilmiştir. 2007 de OD HİES nedeni olarak STAT3 de mutasyon saptanmıştır. STAT3 kromozm 17 de lokalizedir. Mutasyonlar genelde SH2 de ve STAT3 de bulunur. STAT3’ün N-terminal, çift kıvrımlı (coiled-coil), DNA bagˆlayan, src homolojisi (SH2) ve transaktivasyon domenleri vardır [28]. HIES mutasyonlarının çogˆunlugˆu DNA bagˆlayan, SH2 ve transaktivasyon domenlerinde yer alır . DNA bagˆlayan bölge çok sayıda gendeki STAT3’e yanıtlı ilerletici (promoter) unsurlara tutunmaya aracılık eder. SH2 domeni STAT3 dimerizasyonu ve digˆer protein he- deflere bagˆlanmaya aracılık eder.
SH2 nutasyonu olanlarda nonimmunolojik bulgular biraz daha fazladır. Yüksek damak, üst solunum yolu enf ve skolyoz gibi. Artmış üst solunum yolu enfeksiyonu immünolojik problemlerden daha çok anatomik bozukluklara bağlı olabileceği düşünülmektedir.
 
Patogenez
STAT3 mutasyonu tespiti tespiti ile mekanizma anlaşılmaya çalışılmakatdır.
 
Kraniostenoz, gecikmiş diş çıkması IL11 eksikliği nedeniyledir.
 
Tanı
Skorlama sisteminde 40 puan üstü OD HİES düşünülmeli ve 20 altında düşünülmemeli ve 20 40 arası skor şüphelidir. En sık ayısıcı tanı IgE değeri çok yüksek olan Atopik dermatitli hastalardır. STAT3 mutasyon tespiti ve Th17 azalması mevcuttur.  STAT3 mutasyonu ve Th17 düşüklüğü tespiti tanıda yardımcıdır. Ayrıca STAT3 mutosyonu olan ve olmayan hastalarda skorlama sistemi tanıda kullanılabilir. Skorlama sistmei 3 bölümde de incelenebilir.
  1. IgE değeri 1000 üstünde, tekrarlayan pnömoni, yenidoğan döneminde rash, patolojik kemik kırıkları, karekteristik yüz ve yüksek damak
  2. HİES nun kesin aile öyküsü veya Th17 eksikliği yokluğu ile birlikte bulguların olması
  3. Klinik var ve dominant negative STAT3 mutasyonu
 
Th17 seviyesi test edilebilir ancak bunu sağlamak kolay değildir. STAT3 mutasyonu tespiti daha kolaydır. Klinisyenler sadece skorlama sistemine göre yetinmemeli çünkü klinik ve komplikasyonlar zamanla oturduğu  için moleküler tanı erken düşünülebilir. Diğer iimun yetmezlik sendromlarının da ekzamatoz lezyonlar, tekrarlayan enfeksiyon ve IgE artışı ile sonuçlanabileceği akılda tutulmalıdır.
 
Omens sendromunda RAG1, RAG2 ve Artemis de mutasyon nedeniyle gerçekleşmektedir.,
 
Wiskott Aldrich sendromu WAS mutasyonu nedeniyle,
 
Wiskoth Aldrich sendromu 2 WIPF1 mutasyonu ile,
 
IPEX (immundisregülasyon, poliendokrinopati, enteropati ve Xe bağlı sendrom) FOXP3 mutasyonu ile,
 
Netherton sendromu SPINK5 mutasyonu ile gelişmektedir.
Bu hastalıkların ilave bulguları vardır.
 
Tedavi
HİES tedavisinde agresif infeksiyon tedavisi ve cilt bakımı vardır. HİES da infeksiyonun tipik inflamatuar cevap eksikliği vardır. Iyi bir hikaye, dikkatli fizik muayene uygun bir incleme gereklidir.
 
HİES da dermatit enfeksiyonla komplikedir, özellikle s aerius özellikle. Sonuç olarak cilt tedavisi beyazlacı tedavi, klorheksidinli banyo ve proflaktik ab (baktirm gibi) tedavi edilebilir.
 
Cilt absesi gelişmesi proflaktik ab başlanmasıyla azalabilir ve bazen cerrahi girişim gerekebilir.
 
Diğer önemli enf problem fungal enfeksiyondur. Kronik mukokutonoz candida onkomikosiz, oral vajinal bölgede olur. Oral antifungal ajanlar örneğin flukonazal genellikle candida enfeksiyonunu kontrolde etkilidir. Fungal akcğer enf olanlarda  antiaspergilloz tedavi (triconazalol, itraconozol, variconozol veya posaconazole) kullanılablıabilir. Antiaspergilloz tedavi fungal enfeksiyon riski olan pnömotoselli hastalarda proflaktik olarak düşünülmeldiir.
 
HİESlu hastalarda akciğer enfeksiyonunu takiben P aerogonoza fungal enfeksiyonu ve nontüberkulozis mycobakteriler kolonizasyon olur. Bu organizmaalrla uzun sure tedavi alanlarda da olabilir. Bu organizmaların eradikasyonu zordur ve hasarlı parankim için cerrahi müdahalenin rolü belli değildir. Akciğer cerrahisi komplikasyon riski vardır.
 
Hipertansiyon genellikle HİES da görülür. Vasküler anormalliklerle genelde ilişkili olması endeniyle agresif olarak tedavi edilmelidir. HİES da antikor oluşum defekti de mevcuttur. Bazı hastalarda yüksek doz IVIG teavisi iyileşme gösterebilir ancak sınırlı bilgi vardır.
 
KİT OD HİES de denenmektedir. Farklı sonuçlar elde edilmiştir. 2 erkek çocuk yüksek grade hodgin lenfomalı ve sporadic STAT 3 mutasyonlu HİES lu hasta rapor eedilmiş ve KİT sonrası 10 14 yıldır sorunsuz. Nonimmunolojik ve immünolojik bulgularda düzelme olmuş. KİT ile uzun surely kronik akciğer hastalığı, vasküler semptomlar ve beyin lezyonları engelleyebilir.
 
OR Hiper IgE sendromu
Tekrarlayan pnömoni, abseler, egzama, yüksek IgE ve eozinofili mevcuttur. Bu hastalar OD HİES dan çok farklıdır. Konnektif doku iskelet anormallikleri yoktur. Viral cilt enfeksiyonları artmıştır, daha fazla nörolojik problem ve otoimmünite vardır.
2009 yılında DOCK8 gen mutasyonu (dedicator of cytokinesis-8 genes) OR hastaların çoğunda saptanmıştır.
DOCK8 mutasyonu dentriitik hücre migrasyonu lenf nodlarına ve CD4 T hücre etkilişimi yetersizliği ile sonııçlanır. 4. Kromozomda lokalizedir. DOCK8 eksikliği olan hastalarda klinik bulgu OD HİES lu hastalarınınkine benzer.
 
Yüksek IgE seviyesi
Eozinofili
Egzama
Tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyon
Stafilokoksal cilt abseleri
Mukokutoznoz candida
Malign hastalık riskinde artış
 
DOCK 8 eksikliği olanlarda besin alerjileri olabilir. Bununla birlikte yumuşak doku ve iskelet anomalileri (diş çıkması gecikmesi, karekteristik yüz, çok az travma kırıkları ) DOCK8 de az görülür.
 
DOCK8 de fazla oranda viral cilt enfeksiyonlarına hassasiyet artmıştır özellikle Molluscum contagiosum infeksiyonu, siğiller, herpes zoster ve tekrarlayan herpes simpleks enfeksiyonu içeren enfeksiyonlar. DOCK8 eksikliği olan küçük çocuklarda mortalite yüksektir ve sıklıkla 20 yaşından daha once olur. Bazı nadir bulgular bildirilmiştir bunlar; sklerozan kolanjit, kolit, granulomotizis yumuşak doku lezyonları, primer santral sinir sistemi lenfomaları ve fetal metastatik leiomiyosarkom gibi
 
DOCK8 eksikliğini OD HİES dan ayırmak bazı ayırıcı laboratuvar bulguları vardır. DOCK8 eksikliğinde serum IgE artışı ve eozinofili varken IgM seviyesinde azalma, lenfopeni vardır ve bu T hücre azalamsıyla olur. Bazen IgM ve lenfosit normaldir. Serum IgG ve IgA seviyesi ve spesifik antikor oluşumu değişkendir.
 
Tedavi
 OR HİES iyi bir cilt bakımı, uygun tedavi, stafilokok cilt enfeksiyonu proflaksisi, proflaktik antimicrobial tedavisi sinopulmoner enfeksiyon için verilebilr.
Alerjik hastalık ve astım OR HİES da çok sıktır. Inhale steroid ve antihistaminik tedavi gerekir. Normal IgG seviyesine ragmen enfeksiyonlara antikor yanıtı değişkendir. Solunum yolu enfeksiyonlarında IVIG tedavisi düşünülebilir. Viral cilt enfeksyonları İVIG tedavisiyle malesef düzelmez. Geniş yayılımlı moloscum ve human papilloma virus enfeksiyonu salisilik asit , kriyoterapi, imiquimod gibi standart tedavilere  tedavi zordur. İnterferon alfa ile ilgili başarılı çalışmalar vardır.
 
Homeopatik kök hücre transplantasyonu DOCK8 mutasyonlu 12 hastada denemiştir. Tekrarlayan enfeksiyon özellikle moloskumlu viral cilt enfeksiyonu) ve egzama düzelir. Bir çocukta besin alerjisi devam etmiştir. IgE seviyesi düzelmesiyle vaskülit de düzelmiştir. Başlangıç sonuçlarına göre kök hücre transplantasyonu OR HİES için mortalitesi yüksek olan hastalık için mükemmel tedavi yaklaşımı olabilir.
 
Diper Hiper IgE sendromları
Tyk2 de mutasyonlar (tyrosine kinase 2) OR HİES lu tek bir hastada bidirilmiştir.
 
 
 10385